导读
美国当地时间2023年6月6日，吴一龙教授将携EVEREST研究，即“佐利替尼”（AZD3759）针对伴中枢神经系统（CNS）转移EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期随机对照研究，登陆今年ASCO口头报告环节，向世界同行展现又一个中国之声，率先填补EGFR敏感突变NSCLC伴CNS转移治疗领域的I级循证空白。
佐利替尼的随机对照临床研究（RCT）证据在现有EGFR-TKI的RCT亚组分析或小样本单臂或对照研究或回顾性研究等CNS转移临床证据现状下，具有怎样的临床意义和差异？现有EGFR-TKI药物（包括第三代在内）治疗CNS转移未被满足的临床需求是什么？今天，我们从《伴中枢神经系统转移的EGFR敏感突变非小细胞肺癌的药物治疗——尚未终结的临床挑战（循证篇）》开始……
一、EGFR-TKI药物治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者仍有重要的未被满足的临床需求
伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC是严重影响患者生存和生活的临床难治疾病，回顾EGFR-TKI单药或联合一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的临床数据和证据，临床研究者们以不同类型的研究形式（RCT亚组分析或小样本单臂或对照研究或回顾性研究等）积极探索了第一代至第三代EGFR-TKI药物的CNS疗效和整体疗效，也推动了国内外针对该难治疾病的治疗指南或专家共识的进展，同时我们也观察到不同药物和治疗方案在循证级别、研究患者特征（如有无症状性CNS转移，不同基因亚型，有无既往颅内局部治疗史，颅内肿瘤负荷等）、耐药机制相关的后续治疗可及性等方面的明显差异，使得该疾病在现有EGFR-TKI药物（包含CNS疗效更优的第三代TKI）和其他治疗方式可获得的情况下，仍存在重要的未被满足的临床治疗需求。
1、国内外治疗指南或专家共识关于伴有中枢神经系统转移的EGFR敏感突变NSCLC一线治疗尚缺乏高循证医学证据支持的推荐
目前对伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的治疗方法包含EGFR-TKIs或联合局部治疗等（表1）[12-17]。部分EGFR-TKIs已经报道了一些在伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者中的令人鼓舞的结果，其数据多来源于样本量较少的亚组分析、单臂研究或对照研究、或回顾性分析[1-10]，不同研究中伴CNS转移患者的特征不一。在II期CTONG0803研究中，厄洛替尼单药二线治疗8名EGFR敏感突变的伴发脑转移而无转移症状NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性（总中位生存期37.5个月）[9]；III期BRAIN研究（n=158）显示，对于既往未接受过EGFR-TKI和颅内放疗治疗的患者，与全脑放疗相比，埃可替尼的颅内无进展生存期（PFS）更长（10.0 vs 4.8个月）[11]，该研究入组患者均至少存在3个颅内转移灶，且至少1个是可测量的，但患者均不存在软脑膜转移，难治性Exon 21 L858R突变患者占比36.1%。
第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼）在III期随机对照试验（FLAURA、AENEAS和FURLONG）的CNS转移亚组中均显示出较好的抗肿瘤疗效，但由于数据来源均为样本量较少的亚组分析（表1），各大指南或专家共识并未给以高级别推荐三代EGFR-TKIs作为伴有中枢神经系统转移的EGFR敏感突变NSCLC的一线首选治疗（表2）。
表1三代EGFR-TKI一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变 NSCLC的CNS亚组数据[2-3,7]
表2 国内外主要临床指南或专家共识对伴有CNS转移EGFR阳性NSCLC患者一线治疗推荐
2、L858R突变影响CNS临床获益
随着临床研究和实践对不同特征人群治疗方案的评估，可以观察到EGFR外显子19缺失（19-DEL）和21号外显子L858R两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致。在包含伴或不伴CNS转移的晚期NSCLC患者中，相比第三代药物，第二代药物的研究数据更显示其在L858R分层OS上有获益优势[21-22]；类似这种突变类型差异也影响着伴CNS转移患者的预后：OCEAN研究也证实奥希替尼对EGFR-T790M伴CNS转移患者治疗的预后受到L858R突变的影响，合并19-DEL vs 合并L858R的中位PFS分别为31.8 月vs 8.3 月（ P = 0.032）[23]。对CNS转移患者来说，占EGFR阳性患者约40-45%的L858R突变是不容忽视的问题。
3、EGFR-TKIs后续治疗的可及性问题
第一代EGFR-TKIs一线治疗失败后有一半以上的患者出现T790M突变，可以序贯三代EGFR-TKIs治疗，同时也观察到即使第一代EGFR-TKIs治疗失败后T790M阴性患者，第三代EGFR-TKI也有一定治疗获益。而第三代耐药机制复杂，获得性耐药机制涉及EGFR信号通路改变，异常旁路的激活，下游信号通路的激活和组织学/表型的转变等，约有53%~66%的接受奥希替尼一线治疗的患者耐药机制不明[19]。目前对第三代EGFR-TKIs耐药患者的有效治疗手段仍在持续探索中。2020年CTONG肺癌治疗价值评分也将5%权重赋予“后续治疗可及性”，这也是临床一直在比较1+3模式和3+X模式的重要因素之一[20]。
图1 肿瘤治疗价值CTONG评分
综上所述，对于伴有CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的治疗，鉴于目前尚缺乏高循证医学级别支持的治疗药物或治疗方案，既往研究中纳入CNS转移患者的特征不同，对于不同基因突变（如L858R）的疗效存在差异，以及耐药后治疗方案的可及性等关键因素，仍然需要更多药物和治疗方案以进一步满足该重要的迫切的临床需求。
二、新一代EGFR-TKI佐利替尼和EVEREST研究的循证之路
作为目前全球唯一一个非血脑屏障外排蛋白底物设计的新一代EGFR-TKI佐利替尼（AZD3759），本次登陆ASCO口头报告的EVEREST研究在伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC晚期一线治疗上提供了更高循证级别的首个III期国际多中心随机对照研究（RCT）数据。佐利替尼的I期研究（BLOOM）由韩国三星医疗中心Myung-Ju Ahn教授在ASCO大会上以口头报道的形式公布了其初步结果，并同年发表研究结果在《柳叶刀•呼吸医学》杂志，观察到佐利替尼显著的颅内渗透性以及颅内和整体抗肿瘤初步疗效，安全谱同其他EGFR-TKI药物。2023年佐利替尼II期临床研究TRUMP数据和III期EVEREST研究也相继在ELCC和ASCO公布，进一步评估和验证了佐利替尼治疗该严重疾病的疗效和安全性，及探索了耐药机制为患者后续治疗提供科学依据。
1、TRUMP研究探索了佐利替尼（AZD3759）200mg的治疗价值，同时提示了序贯三代药物的可行性
在CTONG主导的一项多中心伞式研究TRUMP（CTONG1702）中， 其第8队列子研究以评价AZD3759一线治疗晚期伴CNS转移EGFR敏感突变NSCLC患者中疗效和安全性为目的，主要终点指标为客观缓解率（ORR）。研究摘要发表在今年ELCC：
TRUMP研究共纳入30例初治、伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者，分别接受AZD3759 200mg（N=15）或300mg（N=15）BID的口服治疗。截至2022年6月30日，中位随访时间为31.6个月。
结果显示整体ORR为70%，其中200mg组ORR达到80%，300mg组ORR为60%。中位PFS为12.9个月，其中200mg组为15.8个月，300mg组为10.7个月。中位OS为37个月（数据尚不成熟）。
研究同时观察了后续治疗问题，共16例患者在疾病进展时接受了肿瘤或液体活检的检测，提示62.5%（10例）发生EGFR T790M突变。全部30例入组患者中，有13例后续接受奥希替尼的2线治疗。
治疗相关的不良事件中≥3级的发生率为73.3%，其中200mg组为60%，300mg组为86.7%。最常见的不良事件为皮疹和肝酶升高。
综合疗效和安全性，AZD3759的200mg剂量相较300mg更有临床应用前景。从耐药类型、后续治疗角度来看，AZD3759具有明显的后续治疗优势，EGFR T790M突变可能是主要的继发耐药机制，患者在疾病进展后可以用第三代EGFR-TKIs进行后续治疗，说明AZD3759后续抗肿瘤治疗的可及性高，可进一步改善患者的OS。37个月的OS、62.5%患者的耐药机制为T790M突变均提示AZD3759序贯第三代EGFR-TKIs或许可以成为伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的临床治疗新模式，当然这还需要更大样本的数据来验证。
2、EVEREST(AZD3759-003)研究专门针对CNS转移人群的临床研究设计以及入组患者的挑战性
本次吴一龙教授在ASCO即将口头报告发布的EVEREST（AZD3759-003）研究是目前全球最大样本、专门针对伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC患者的多中心随机对照III期临床研究。研究设计不同于以往的EGFR敏感突变NSCLC晚期一线III期研究，入组患者100%伴CNS转移，既往未接受过颅内放疗，并允许有CNS症状的患者入组（图2）。在循证级别上相比既往研究中脑转移亚组分析的结果更具指导意义。
图2 EVEREST研究与以往EGFR敏感突变NSCLC晚期一线III期研究不同
EVEREST研究患者基线，与第三代晚期一线临床FLAURA、AENEAS和FURLONG的CNS转移亚组人群基线（参阅表3）也存在一些不同：首先，EVEREST研究入组患者有22%伴随CNS转移的神经功能异常，而三代晚期一线研究中排除有症状的CNS转移患者，这与临床真实的治疗现状（约46.5%CNS转移患者初诊时即有CNS症状[18]）也有较大差异；其次，EVEREST研究入组更多的L858R突变的患者，而L858R的临床预后相对较19DEL更差；第三，在颅内肿瘤负荷方面，EVEREST研究的基线相对更重，超过一半的患者有3个以上颅内病灶，治疗组靶病灶长径中位值也更大；最后我们也注意到，FLAURA、AENEAS和FURLONG研究中均入组了既往CNS病灶接受过局部治疗的患者（既往有颅内放疗的患者比例：分别为24.2%、8.5%和0.8%）（参阅表2），而EVEREST研究入组患者皆未接受局部治疗。总之EVEREST研究入组患者的基线特征与现有第三代EGFR-TKIs的CNS亚组患者的基线不同，更具挑战性。
表3 EVEREST研究与第三代EGFR-TKIs晚期一线研究中伴CNS转移亚组患者基线分层比较[2-3,7]
该研究在中国大陆、韩国、新加坡和中国台湾的共58家中心开展，研究分两个剂量阶段开展，推荐剂量200mg BID阶段共入组了439例伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者。
主要终点指标：BICR基于RECIST v1.1评估的PFS。
次要终点指标：OS、BICR和研究者基于不同标准（RECIST v1.1/ mRECIST v1.1/ RANO-BM）评估的颅内/颅外/整体的PFS、ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至肿瘤缓解时间（TTR），以及健康相关生活质量（HRQoL）、神经功能改善情况和安全性指标等。
EVEREST研究最终在不同评估标准、不同评估者（研究者和BICR）、不同亚组（颅内病灶数超过3个、L858R等）中均取得了一致性的阳性结果。具体研究结果请关注吴一龙教授于美国时间2023年6月6日GMT-5 09:57的ASCO口头报告。
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