嘉宾
王洁 教授
中国医学科学院肿瘤医院
嘉宾简介
主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
01
问题一
王教授，您好！我们知道：约25%的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在初诊时已伴发中枢神经系统（CNS）转移，接近50%在3年病程中会发生CNS转移，接近10%的EGFR突变阳性患者会出现软脑膜转移，而伴发CNS转移的肺癌患者中约28%-46%最终死于CNS转移。可以说CNS转移是晚期非小细胞肺癌患者，尤其EGFR驱动基因阳性患者，最重要的生存威胁之一。目前对于伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC治疗，各大指南和共识推荐也不尽相同，您能否评述一下国内外指南相关治疗推荐情况和差异？
王洁教授
CSCO和NCCN的NSCLC指南中：晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗推荐包括一代、二代、三代EGFR-TKIs，CSCO指南中各代EGFR-TKIs的推荐级别都为I级，但不同的是NCCN NSCLC指南优先推荐三代奥希替尼。CSCO和NCCN指南都未将晚期一线伴CNS转移人群从晚期一线EGFR敏感突变人群的治疗中单独区分，主要与目前已经上市的各个EGFR-TKIs治疗伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的循证医学证据有关，这些EGFR-TKIs在晚期一线III期临床研究并未专门针对伴CNS转移人群设计。
国内外也有不少诊疗指南共识或指导原则，对于晚期伴有CNS转移的EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗有特定的EGFR-TKI推荐，大多基于EGFR-TKI一线III期临床研究中CNS亚组分析结果，被优选推荐较多的是三代药物：肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）中对于EGFR基因敏感突变阳性无症状NSCLC脑转移患者的全身治疗，优先推荐三代和一代EGFR-TKI。中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中对于脑转移患者，优先推荐奥希替尼（2A类推荐证据）。新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）中对于EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者，推荐优先使用三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）中对于EGFR基因敏感突变的无症状NSCLC脑转移患者，建议首选EGFR-TKIs治疗。2021
ASCO-SNO-ASTRO脑转移指南中，对于EGFR突变的NSCLC无症状脑转移瘤患者，推荐奥希替尼或埃克替尼治疗（证据质量:低；推荐强度:弱）。2022
ESMO NSCLC专家共识中对于CNS转移患者，优先推荐三代EGFR-TKI作为初始治疗（证据级别：II，推荐级别A）。这些脑转移治疗药物推荐循证级别都是II级（编者注：NCCN指南循证级别定义“II级为基于低水平证据”），部分推荐有“无症状”的限定，而这些也与既往的循证证据和级别有关。
可见以CSCO和NCCN 为代表的各类NSCLC诊疗指南/指导原则对于伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗尚缺乏高级别的系统性治疗药物的推荐。这跟既往药物研发目的、适应症人群和现有循证医学证据有关，临床上对改善CNS转移患者临床疗效的需求仍相当大，亟需更高级别的循证医学证据来指导CNS转移患者的治疗。
02
问题二
王教授，本次在ASCO发布的EVEREST研究，是一项观察AZD3759（佐利替尼）一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的随机、对照、全球多中心三期临床研究。您是EVEREST研究的co-leading PI ，请您从研究设计、数据结果，分析一下这项研究带来怎样的临床意义？会对伴CNS转移的患者治疗格局造成什么影响？
王洁教授
针对伴CNS转移的EGFR敏感突变的NSCLC，虽然目前已上市EGFR-TKIs相关研究中也纳入部分CNS转移的患者，观察到一定的临床获益，但因其研究纳入CNS转移患者比例（21-34%）相对有限，部分研究排除了有症状的CNS转移患者，因此亟需针对伴CNS转移的EGFR敏感突变的NSCLC高级别循证医学证据来指导临床治疗选择。EVEREST(AZD3759-003)研究是目前全球首个专门针对CNS转移人群的多中心的III期随机、对照临床研究，允许纳入伴有CNS转移症状的患者（其中22%患者在基线时存在CNS转移症状），排除接受过局部放疗的患者。在已发表的晚期一线研究基线中，EVEREST研究的入组患者肿瘤负荷相对较高：颅内病灶数超过3个的患者占比54%，颅内靶病灶中位长径和也达到25.8mm。客观来看，这些都增加了研究的难度。
而最终EVEREST研究达到其主要研究终点PFS的阳性结果，佐利替尼（AZD3759）一线治疗伴CNS转移EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，中位PFS相比对照组显著延长了2.7个月（9.6 [8.2,9.7] vs 6.9 [6.3,8.9] 个月），疾病进展/死亡风险下降28%；同时佐利替尼组颅内iPFS也较对照组显著延长了6.9个月（15.2[12.5,19.4] vs 8.3 [8.1,9.7] 个月），颅内进展/死亡风险下降了53%。佐利替尼组的整体和颅内的ORR和DoR均优于对照组（基于BICR评估，整体ORR是68.6% vs 58.4%，整体DoR是8.2 vs 6.8 个月；颅内ORR是75% vs 64.2%，颅内DoR是12.4 vs 7.0个月），充分证明了佐利替尼明确和优越的颅内病灶长期控制作用，并且能转化成患者的PFS获益。
佐利替尼（AZD3759）为伴CNS转移的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者提供一种新的治疗选择，是现有治疗格局的一种突破和重要补充。
03
问题三
王教授，接着您刚才的观点，从临床治疗前景来看，EVEREST的研究药物佐利替尼（AZD3759）存在哪些临床应用场景和临床价值呢？
王洁教授
EVEREST研究达到其预设的主要研究终点，已经向CDE递交研究药物佐利替尼（AZD-3759）的NDA申请，申报的适应症为伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，若成功获批，将会成为首个专门针对CNS转移患者的EGFR-TKIs适应症。有望为初诊伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。
此外，在EVEREST研究中有两个有临床指导价值的探索发现：
-52%患者后续接受3代EGFR-TKIs治疗，在OS数据不成熟的情况下，佐利替尼组患者中位OS达37.3个月，比对照组延长5.5个月。提示佐利替尼治疗进展患者可接受第三代EGFR-TKI后续治疗，后续可及性高，且整体OS有获益趋势。为临床一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了一个全新的、有价值的佐利替尼序贯三代TKI治疗模式（Z+3模式)。
-亚组分析显示：对于难治性EGFR L858R突变患者，佐利替尼显著延长了患者的PFS（9.6 vs 6.3个月）和颅内PFS（15.2 vs 7.0个月），整体和颅内疾病进展/死亡风险分别下降了39%和63%。提示佐利替尼治疗L858R突变伴CNS转移患者有获益趋势，值得进一步临床探索以评估其在该难治患者群体中的应用价值。
从CNS转移治疗现状来看，EGFR-TKIs治疗后单纯表现为颅内进展的患者（未检出明确耐药基因突变），指南推荐维持原EGFR-TKIs联合局部治疗。目前针对此类患者缺乏标准的系统性治疗药物方案，临床实践中有采用EGFR-TKIs加量、三代轮换或联用其他治疗手段（抗血管药物、鞘内化疗）等策略，但都缺乏高级别循证医学证据，而一旦出现软脑膜转移治疗起来就更加棘手。佐利替尼存在与基因突变耐药治疗的不同机理，具有非常高的颅内渗透性，能最大程度解决血脑屏障和外排蛋白带来的治疗障碍，存在与三代药物互补的机制，未来在后线CNS转移/颅内进展人群中佐利替尼有进一步的探索价值。
佐利替尼以其独特的设计机理和可靠的研究数据，有望为伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，在CNS转移不同阶段中带来更全面的探索方向和临床价值。
数据来源ASCO口头报告及申办方内部数据
