受访嘉宾 · 邢力刚教授 主任医师、博士研究生导师 山东省肿瘤医院院长助理 中华医学会放射肿瘤学分会委员 |
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与其他癌肿相比，晚期非小细胞肺癌中枢神经系统（CNS）转移的发生率是较高的，是影响肺癌患者预后的重要因素，尤其是对于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性的患者。临床对肺癌脑转移也非常重视，相关共识和指南也随着治疗药物的不断丰富而更新，但局部治疗仍然在这个阶段有重要的地位。药物治疗不能完全取代局部治疗的原因，或者说局部放疗的在脑转移患者中的临床意义是什么？
邢力刚教授：
确实如此，局部治疗对所有肿瘤脑转移都有重要的治疗价值，尤其在脑转移高发的晚期肺癌患者中。以立体定向放射治疗 (SRT) 为代表的局部放疗在脑转移治疗中有快速减少肿瘤负荷、缓解中枢神经症状的短期治疗获益。有证据表明放疗联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗，取得优于单药对脑转移患者的长期获益。SRT包括立体定向放射外科（SRS）、分次立体定向放射治疗（FSRT），目前通常会根据患者颅内病灶的数量（是否<3个）、大小（单发直径是否<4～5cm），选择SRT或WBRT(全脑放疗)，或SRT联合WBRT进行颅内局部放疗，是一种经评估后选择的损伤可控且获益最大化的治疗策略。
不同于全身系统性的药物治疗，颅内局部放疗的治疗目的不同，主要有以下几个应用策略：1、高肿瘤负荷患者，尤其是伴有中枢神经症状的，可尽快减负、改善症状，进而改善患者生活质量，为积极的全身治疗争取时间和机会；2.对于EGFR-TKI治疗过程中出现的颅内寡转移灶，在不需要调整EGFR-TKI药物的前提下，局部治疗能够控制颅内寡转移灶，最大化EGFR-TKI的治疗获益。另外，大多数药物治疗受限于血脑屏障和外排蛋白作用，影响了其对颅内病灶局部治疗效率。有研究表明，脑局部放疗或 WBRT（20～30 Gy，每次 2 Gy）可影响血脑屏障（BBB） 通透性。因此放射治疗在脑转移当中除了本身的治疗价值，也会带来与药物的协同作用。是不可或缺的重要治疗手段之一。
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从临床角度来看，颅内治疗药物具有哪些特点？而与放疗联合时又要考虑药物的哪些特性？您参与的全球首个针对晚期EGFR阳性伴中枢神经系统转移的多中心三期临床研究—EVEREST，其研究药物佐利替尼AZD3759，是否符合这些特点？
邢力刚教授：
首先肯定是药物在血脑屏障的穿透能力，通常采用Kpuu.brain（脑组织中非结合药物浓度与血浆中非结合药物浓度的比值）或血脑通透率来评估药物的入脑能力。以EGFR-TKI为例，一二代药物血脑通透率一般只有10%左右，三代药物奥希替尼可以接近30%，因此表现出更好的颅内病灶控制力；而佐利替尼Kpuu.brain值达到了2.9倍，也就是说颅内浓度更高于血浆。是唯一100%透脑的EGFR-TKI。EVEREST研究也证实了对脑转移患者显著的临床获益。
其次，绝大部分小分子TKI药物都是外排蛋白的底物，会受到外排作用，影响其在局部的药物浓度。目前只有治疗ALK突变的阿来替尼和治疗EGFR突变的佐利替尼，是非外排蛋白底物的分子结构，因此不会受外排作用的影响。对颅内病灶的控制更可靠。
另外需要考虑的是药物与放疗的协同作用，除早期的RTOG 0320 研究结果RT联合药物（替莫唑胺、厄洛替尼）生存期缩短且 3 级以上毒性增加外，后来的研究多证明RT联合靶向药物有获益趋势。但不同药物的协同作用还需分别对待，需从增效和不良反应叠加等方面考量。就EGFR-TKI来说三代安全性更高一些，但间质性肺炎是不容忽视的问题；而佐利替尼在EVEREST研究中没有间质性肺炎的报道，虽然其他不良反应发生率较高，均在常见的TKI不良反应谱内，经调整剂量还是可控的。在研究中佐利替尼没有报道出现中枢神经毒性的情况，估计与颅内放疗联合也不会出现中枢神经系统放射损伤的加重，当然这还需要进一步在临床研究上验证。
总之佐利替尼从以上几条来看是很适合用于EGFR阳性肺癌脑转移患者治疗的新一代TKI药物。EVEREST研究中对颅内病灶的iPFS达到了15.2个月，相比对照组一代TKI降低了48%的颅内进展/死亡风险；而优异的颅内病灶控制转换成患者PFS的获益（9.6月vs 6.9月，全身进展/死亡风险下降28%），研究结果也证实了这一点。
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佐利替尼作为首个申报：专门针对“晚期EGFR阳性伴CNS转移患者一线治疗”药物，与以往单纯从靶点区分的靶向药物有所不同。针对这样的“专药”在临床应用会有哪些需进一步探索或解答的问题？
邢力刚教授：
EVEREST研究确实是拓展了专门针对CNS转移人群的研究道路，而且有机会成为第一个获批伴CNS转移EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗适应症的EGFR-TKI。该研究解答了佐利替尼对整体肿瘤和颅内病灶控制优于第一代EGFR-TKI的优势的同时，却因对照组为一代TKI就遗留了一个与三代药物如何比较的问题：
从靶点覆盖上来看，佐利替尼不作用于T790M突变；而其苯胺喹唑啉母核，从机理上对三代耐药基因反式C797S有治疗作用。
从脑转移研究基线和结果来看，EVEREST研究入组患者部分有CNS症状、颅内肿瘤负荷更高(>3个病灶患者53.8%)、L858R突变患者比例更高（54.7%），且颅内病灶＞3个、L858R突变亚组患者的获益均与全人群一致。而在三代药物III期研究中患者基线颅内负荷相对较低、L858R突变患者比例更低，或排除了有CNS症状患者。
可以看出两类药各有所长。所以在序贯或联合治疗方面应有更大的探索价值。
另外，EVEREST研究设计时为了排除放疗效果，在入排标准中严格排除了已做过颅内放疗的患者（这也与三代的晚期一线研究不同）。虽然保证了最终的研究获益完全来自于佐利替尼，但也缺憾没有与放疗联合的数据。我们已经在设计佐利替尼联合放疗的临床研究，希望能进一步回答这个问题。
其实作为第一个申请专门针对EGFR阳性CNS转移治疗适应症药物，还有很多患者群体值得探索，比如对晚期经EGFR-TKI治疗后出现脑转移患者、术后EGFR-TKI辅助治疗患者出现脑进展；这些患者中排除明确耐药基因所致的进展患者，有相当一部分是因单纯颅内控制不佳而造成的进展患者，是否可以成为佐利替尼治疗的探索方向？
这些问题我们希望在未来有更多机会一一解答。
