Professor Myung-Ju Ahn：Zorifertinib (AZD3759) with 100% BBB - Open a new era for treatment of EGFR mutation positive advanced NSCLC patients with central nervous system metastases

脑转移是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗难题，30%～60%的患者会在不同阶段出现脑转移。但是，绝大多数的EGFR TKI药物都为血脑屏障外排蛋白的底物，颅内的药物浓度非常有限，仅为1.13%～16%[1]，所以无法有效控制颅内转移病灶。Zorifertinib（AZD3759）是一种可逆性的新一代EGFR TKI，具备强效的血脑屏障穿透能力，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度。继2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上以口头报道的形式公布了BLOOM研究的初步结果之后，该研究全文于同年在线发表在《柳叶刀•呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）杂志上。【肿瘤资讯】有幸采访到BLOOM研究的全球Leading PI以及EVEREST（AZD3759-003）研究韩国PI——韩国三星医疗中心Myung-Ju Ahn教授，为我们详细解读BLOOM研究的数据和临床意义，并展望Zorifertinib的未来。

Myung-Ju Ahn教授：在BLOOM研究启动之初，当时已经有多种不同的EGFR TKI应用于临床，包括第一、二代EGFR TKI，比如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。但是，这些EGFR TKI存在的共性问题在于血脑屏障穿透性较弱，很难控制颅内转移病灶，这也是目前临床中未被满足的主要治疗需求，Zorifertinib 是专门针对脑转移人群而设计的药物。

在临床前的研究中，Zorifertinib表现出优异的血脑屏障穿透能力。Zorifertinib的K_puu，CSF（脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）和K_puu，brain(脑与血浆中游离药物浓度的比值)约为1，这意味着Zorifertinib几乎都能到达脑内。Zorifertinib的一项Ⅰ期研究也显示其血脑屏障渗透率为100%，超过其他TKI药物，这意味着Zorifertinib成为了一种新型的EGFR TKI。

表1. Zorifertinib的一项Ⅰ期研究显示其血脑屏障渗透率为100%，超过其他EGFR TKI^[1]

Myung-Ju Ahn教授：正如我所提及到的，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移的情况非常高，可高达40%，中枢神经系统（CNS）转移包括脑转移和脑膜转移。然而可惜的是，现有的EGFR TKI在脑转移患者中的疗效极为有限，而Zorifertinib作为新型EGFR TKI，它的血脑屏障穿透性较强。所以，这也是我非常感兴趣参加BLOOM研究的原因。

Myung-Ju Ahn教授：在2014年11月～2016年9月期间开展了Zorifertinib的BLOOM研究^[2]。该研究分为剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段。在剂量爬坡阶段，确定300mg BID为最大耐受剂量。在剂量扩展阶段，考虑到药物的长期应用，研究者选择以200mg BID和300mg BID进行扩展研究。在剂量扩展阶段，共38例患者接受了Zorifertinib的治疗，其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移（n=16）和脑膜转移（n=4）患者，以及既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者（n=18）。

图1. BLOOM研究设计

EGFR TKI初治的患者中，18例患者有可评估的CNS 靶病灶，颅内ORR可达83%（15/18），颅外ORR可达72%（13/18），结果非常有意义。在此研究结果之前，未曾有其他的EGFR TKI在CNS转移治疗方面达到如此好的疗效，Zorifertinib无论在颅内疗效还是整体疗效都非常有意义。此外，在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，ORR可达到28%（5/18），疾病控制率（DCR）可达到78%（14/18）。

BLOOM研究发表的数据截止于2016年12月，但是我们目前更新到2017年8月。根据现有的生存数据来看，EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后，其中位无进展生存期（PFS）可达14个月左右，该结果非常振奋人心。即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，其中位总体生存期（OS）也能够达到10个月左右。对这两部分人群来说，该数据结果很好的解决了未被满足的临床治疗需求问题。从疗效角度来看，Zorifertinib对CNS转移患者的治疗非常有意义。

在药物安全性方面，最常见的不良事件是胃肠道毒性和皮疹。大部分不良事件是可控的，能够通过药物剂量中断或减量得到缓解。大部分不良事件为1级或2级，少数患者出现3级胃肠道毒性或皮疹，我认为我们应该更积极地进行评估，并积极进行患者教育等多种方式来管理。总体来看，Zorifertinib相关的不良反应发生情况与其他EGFR TKI药物类似。

值得注意的是，距BLOOM研究启动已经将近4年的时间了，目前仍有4例接受Zorifertinib治疗的患者持续治疗长达3年之久（仍在研究治疗阶段，未出现疾病进展），其中1例为脑膜转移患者，3例为脑转移患者。

Myung-Ju Ahn教授：BLOOM研究是一项Ⅰ期临床研究，主要探索Zorifertinib的剂量安全性和临床适应证。目前，关于Zorifertinib的Ⅱ期/Ⅲ期随机对照临床研究也正在开展中，即EVEREST（AZD3759-003）研究，目标人群是初治的EGFR突变阳性晚期NSCLC伴脑转移患者。基于BLOOM研究中脑膜转移患者非常好的临床疗效，我认为，未来也有必要开展Zorifertinib在脑膜转移患者中的研究，这是一个探索方向。另外一个探索方向是，患者在经第一、二代EGFR TKI治疗后，很多患者都发生了脑转移或脑膜转移，这些经第一、二代EGFR TKI治疗失败的患者也是Zorifertinib探索的潜在获益人群。

Myung-Ju Ahn教授：截至目前，我们筛选了15例患者，其中5例患者已入组。我们也在积极入组，希望未来能够入组更多的患者。

Myung-Ju Ahn教授：在亚裔和非亚裔人群中，EGFR突变率是不一样的。亚裔患者的EGFR突变率可高达50%，也就是说约有50%的腺癌患者为EGFR突变阳性，尤其是在非吸烟患者中；但在高加索人群中，EGFR突变率仅为10%～15%。所以，EGFR突变阳性NSCLC常见于亚裔患者。同时亚裔和非亚裔人群的治疗模式也存在差异，尤其是针对伴脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗，相对非亚裔人群而言，更多的亚裔人群会接受全脑放疗（WBRT）或其他药物治疗。迄今为止，除了Zorifertinib之外，我们尚无其他能够有效穿透血脑屏障的EGFR TKI药物。我认为，Zorifertinib对EGFR突变阳性NSCLC伴脑转移患者的治疗将会非常有意义。