受访
嘉宾
周清 教授
广东省人民医院肿瘤医院
嘉宾简介
主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肺内二科主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域
肺癌的精准分子靶向治疗和免疫治疗，对耐药机制和克服耐药策略有系列深入研究。
科研论文
发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子65.011分。
科研获奖
主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
肿瘤咨询：
周教授，您好！今年的ASCO在美国时间6月6完美落幕，在过去一周的学术盛宴中，中国研究之声占据了各肿瘤领域的19篇大会ORAL。其中就有您主持和参与的两项研究成果：分别为您汇报的RET抑制剂KL590586一期研究（摘要号3007）和吴一龙教授汇报的AZD3759-003（EVEREST）研究（摘要号9001），而您也是EVEREST研究中国大陆区域的牵头单位PI。祝贺您和广东省肺癌研究所研究团队在ASCO上取得的成绩！
周清教授：
谢谢！
01
问题一
作为全球首个专门针对伴中枢神经系统 (CNS)转移EGFR突变晚期一线三期临床，EVEREST在ASCO的报告吸引了不少关注：一方面，大样本研究的显著阳性结果带来了佐利替尼（AZD-3759）在肺癌CNS转移治疗领域第一个I类循证证据；而另一方面，研究的对照组设为一代EGFR-TKI，与目前临床治疗主流观点：更多地考虑使用三代EGFR-TKI来治疗EGFR阳性CNS转移患者有所不同。对于这样的研究设计，有一些观点认为没有选择三代TKI作对照，略显遗憾。您对此有何评价？未来是否也会考虑开展佐利替尼与三代药物头对头研究？
周清教授
在2018年4月13日申办方与CDE讨论 EVEREST研究方案时，一代TKI是晚期一线EGFR突变临床标准用药方案。EVEREST与三代药物在晚期一线III期临床研究（包括FLAURA和之后的AENEAS、FURLONG）一样，都选择了一代药物EGFR-TKI作为对照组。
以往的已获批三代EGFR-TKI在晚期一线临床研究的CNS亚组分析中，证实三代药物在CNS转移人群中的安全性和疗效。而作为全球首个EGFR突变CNS转移患者三期临床，EVEREST研究中400多例一线脑转移患者数据证实了AZD3759对照一代EGFR-TKI取得了整体（9.6月vs 6.9月）和颅内PFS （15.2月vs 8.3月）的显著获益和OS获益趋势（数据尚未成熟）。在研究中我们也看到佐利替尼的一些优势亚组，比如L858R（ PFS：9.6vs 6.3个月，p=0.0008；组患者基线中20%以上的有症状患者和50%以上颅内病灶>3的肿瘤负荷大的患者，也都取得了一致的临床获益。这些佐利替尼潜在的临床治疗价值需要在更多的研究中去验证，当然也不排除和三代药物头对头或者联合治疗的设想。
02
问题二
EVEREST研究证明佐利替尼（AZD-3759）相比一代TKI，显著降低脑转移患者的死亡/进展风险，而在颅内病灶iPFS上也观察到更长的获益和死亡/进展风险的下降，那么佐利替尼对于脑转移患者颅外病灶进展风险的控制又该如何评价？研究中佐利替尼治疗组疾病进展后，耐药基因和治疗选择有哪些特点？
周清教授
EVEREST研究证实了佐利替尼对颅内病灶更强的控制能力，次要终点颅内iPFS为15.2月vs 8.3月，相比对照组延长了6.9个月，显著降低颅内进展/死亡风险53%，P<0.0001；BICR采用RECIST1.1和mRECIST1.1，以及研究者采用RECIST1.1和RANO-BM标准的不同评估体系均取得了一致的显著阳性结果。而患者整体PFS结果为9.6月vs 6.9月，延长了2.7个月，降低了28%整体死亡/进展风险。观察次要终点颅外病灶ePFS为9.6月vs 9.6月，证明在颅外病灶控制上佐利替尼与一代TKI效果相当。总之，佐利替尼对颅内、颅外病灶均有疗效，优势是对颅内病灶控制更强；佐利替尼对CNS转移患者的更强的颅内控制最终能转化为整体PFS的获益。
在今年ELCC上我们中心发布的TRUMP研究“对AZD3759分剂量组治疗30例伴CNS转移EGFR突变患者”的摘要中，就提供了两个探索性结论：1、200mg佐利替尼治疗剂量在安全性和疗效上优于300mg剂量组；2、佐利替尼治疗后出现T790M耐药比例为62.5%，序贯三代EGFR-TKI后OS可达37个月。而这些结果在EVEREST研究中也基本得到验证，在OS不成熟的情况下仍观察到了OS的获益趋势。可见，EGFR T790M突变可能是佐利替尼最常见的继发耐药突变，患者在疾病进展后可使用第三代EGFR-TKIs进行后续治疗。
03
问题三
EVEREST研究中佐利替尼（AZD3759）治疗组的不良反应发生率较高，3级及以上治疗相关AE达到65.9%，这样的安全性是否是会影响到AZD3759临床应用价值？对于用药患者需要注意一些什么？
周清教授
佐利替尼作为一个口服的EGFR-TKI类药物，目前观察到的AE谱是与其他已上市EGFR-TKI类药物类似的，主要表现为皮肤反应、消化道反应和肝损伤方面。虽然3级及以上治疗相关AE发生率高于对照组第一代EGFR-TKI, 但仍集中在皮疹和痤疮样皮炎(各13.6% vs 0.5%）、腹泻（13.2% vs 0.5%），肝酶升高的发生率也是与第一代EGFR-TKI相当的（ALT升高为10.9% vs 10.6%; AST升高为6.8% vs 7.3%）。虽然佐利替尼组发生剂量降低或暂停用药的患者比例较高，但最终导致研究治疗终止的治疗相关AE发生率还是较低的，仅为5.9%，说明绝大部分AE是可逆的，经剂量调整及对症处理后可以缓解或恢复。而研究中佐利替尼组尚未发现有确诊的间质性肺炎。虽然佐利替尼具有高的BBB渗透性，但研究中也尚未观察到中枢神经系统相关AE。另外，研究观察到佐利替尼组发生剂量调整的患者的中位PFS，与总人群相比，也未见降低。
所以，佐利替尼的整体安全性是可预期、可管控的。未来在患者初始剂量时应关注AE情况，给与相应对症治疗；必要时根据个体情况调整适合的剂量，以兼顾安全性和疗效，提高患者依从性和生存获益。
