导语：肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2022年，全球新发肺癌患者达157万例[1]；中国新发患者高达106万，死亡患者达73万[2]，疾病负担沉重，亟待干预。
非小细胞肺癌（NSCLC）是所有肺癌中最常见的，约占85%。其中表皮生长因子受体（EGFR）激活突变是20%~40%NSCLC患者的已知致癌驱动因素。70%的EGFR突变型NSCLC患者会发生脑转移[4]。脑转移严重影响患者预后，其生存期显著低于无脑转移的患者。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是此类患者治疗的常用药物，但患者长期获益仍有待进一步改善。近期在肺癌脑转移领域有突破机制的新药问世，同时获得了国内权威指南的一致推荐，给患者带来全新希望。
脑转移高发，超半数突变患者难逃“脑转魔咒”
EGFR是一种酪氨酸激酶受体，突变后可导致细胞异常增殖和肿瘤。脑转移是NSCLC患者的常见转移部位之一，EGFR突变的NSCLC患者的脑转移发生率（70%）大大超过了EGFR野生型NSCLC患者（38%）。约25%的EGFR突变阳性NSCLC患者在初诊时就伴有脑转移[5]，超过三分之一的EGFR突变NSCLC患者在病程中会出现中枢神经系统（CNS）进展[4]。以上数据提示，超过半数EGFR突变肺癌患者难逃“脑转魔咒”。
EGFR-TKI是EGFR突变阳性NSCLC患者常用的肺癌脑转移治疗药物，但传统EGFR-TKI在治疗肺癌脑转移时往往面临耐药问题。如第一代EGFR-TKI因血脑屏障穿透能力有限，颅内药物浓度不足，导致颅内外病灶控制失衡，使得颅内肿瘤进展成为治疗失败的主要原因。此外，继发EGFR突变、旁路激活、表型转化、肿瘤微环境（TME）介导的耐药等，都可能是传统EGFR-TKI患者生存获益有限的原因。
权威指南定调：佐利替尼跻身优先推荐
面对传统EGFR-TKI未能满足的临床需求，2024年11月获批的新一代EGFR-TKI佐利替尼以“超速度”赢得中国权威指南的连续认可，为肺癌脑转移患者带来全新的治疗希望：
n 2024年12月，获《中国驱动基因阳性NSCLC脑转移临床诊疗指南（2025版）》[6]推荐：对于EGFR经典突变的NSCLC脑转移初始靶向治疗，佐利替尼（2A）为优选方案之一。
n 2025年3月，佐利替尼正式商业化。
n 2025年4月，中国抗癌学会（CACA）发布的《中国恶性肿瘤学科发展报告（2024）》[8]明确：目前佐利替尼是首个专门为CNS转移患者设计开发的EGFR-TKI，也是唯一非外排蛋白底物的新一代TKI，可100%透过血脑屏障，对NSCLC颅内病灶控制具有独特优势，为CNS转移人群提供了更优的治疗选择。
n 2025年4月，商业化仅一个月，获《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》[7]推荐：新增“佐利替尼”作为EGFR敏感突变伴脑转移Ⅰ级推荐（图1）。
（图1）
血脑屏障穿透率100%，改写脑转移治疗标准
众所周知，指南更新依赖的是扎实的循证医学证据，之所以，佐利替尼在较短时间内屡获推荐正是基于其Ⅲ期随机、对照EVEREST研究（NCT03653546）[9]，该研究纳入439例初诊伴CNS转移的EGFR突变NSCLC患者。结果显示，在超过50%患者为L858R突变或颅内病灶数＞3个、超过60%患者存在颅内靶病灶（颅内靶病灶长径之和更是达到了128 mm）和100%患者既往均未接受过颅内放疗的情况下（表 1），盲态独立中心评估（BICR）根据评估的佐利替尼组颅内无进展生存期（PFS）较对照组延长7个月，颅内进展/死亡风险下降53%（图 2）；研究者评估的佐利替尼组颅内无进展生存期（iPFS）更是达到18个月（图 3）。且预后不良L858R突变和高颅内肿瘤负荷（颅内病灶数＞3个）患者也获益显著，颅内进展/死亡风险分别下降60%和55%（表 2）。佐利替尼主要的耐药机制是T790M突变，后续第三代EGFR-TKI治疗可进一步延长患者总生存期（OS）至37.3个月，数值上超过了奥希替尼一线治疗脑转移患者的真实世界 OS 数据（19.4-31.9个月)[10-15]，达到了奥希替尼FLAURA研究中总人群（80%患者无脑转移）的OS(38.6个月)水平。安全性方面，佐利替尼副作用可预期、可管控，安全谱与既往EGFR-TKI一致，常见为皮疹、腹泻、肝功能异常等，无新增安全信号，无间质性肺病和心肌病发生。
从循证证据回望佐利替尼的药代动力学优势，其通过独特的理化特性和非血脑屏障外排蛋白底物设计，实现100%血脑屏障穿透力，并维持颅内高浓度[6]，以上机制学优势和循证医学证据，应是佐利替尼早期和持续获得推荐的原因。
（表 1 EVEREST研究中部分重要基线特征）
佐利替尼 (n=220) | 对照组 (n=219) | |
L858R突变患者，n(%) | 119 (54.1%) | 121 (55.3%) |
颅内病灶数＞3患者，n(%) | 122 (55.5%) | 114 (52.1%) |
有颅内靶病灶患者，n(%) | 155（65.5%） | 137（62.6% |
颅内靶病灶直径总和，中位数mm（范围） | 25.8（10-128.4) | 23.8(10-125.9) |
有既往脑部放疗史患者，n(%) | 0 | 0 |
（表 2 L858R突变和颅内病灶数＞3个患者的PFS和颅内PFS获益情况）
PFS 的风险比 | 颅内 PFS 的风险比 | |
颅内病灶>3个 | HR, 0.681 (95% CI, 0.511–0.909) | HR, 0.454 (95% CI, 0.314–0.654) |
L858R 突变 | HR, 0.609 (95% CI, 0.453–0.818) | HR, 0.327 (95% CI, 0.222–0.483) |
（图 2 BICR基于mRECIST1.1评估的颅内PFS）
（图 3研究者基于RANO-BM评估的评估颅内PFS）
以临床需求驱动，让更多患者获益
佐利替尼作为新一代EGFR-TKI，其获批上市及纳入临床治疗指南具有重要意义。这意味着对于EGFR敏感突变型非小细胞肺癌（NSCLC）伴中枢神经系统（CNS）转移患者，有了全新的治疗方案。值得注意的是，在提升临床疗效的同时，药物可及性及减轻患者负担仍是当前面临的重要课题。在此背景下，由衢州市医疗健康与社区发展基金会主导、晨泰医药支持的"首望相助·佐佑生命"医疗援助项目正式启动。该项目旨在帮助符合条件的患者持续接受盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）的规范治疗，缓解经济压力，延长生存期，改善生活质量。
晨泰医药首席执行官张勇表示，“晨泰医药始终秉承‘开发临床急需的创新治疗药物’的宗旨，正如佐利替尼的上市填补了肺癌脑转移患者未被满足的临床空白，这也标志着肺癌脑转移治疗已迈入了精准时代。我们期待随着药物可及性的提高，可以为更多患者带来更长久的生存获益，为建设健康中国贡献力量。”
关于晨泰医药
晨泰医药专注于创新药物从临床研发到商业化运作成功。2024年11月20日，国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，国家药监局批准晨泰医药申报的1类创新药盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）上市。本品用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，是全球首个获批的专门针对肺癌脑转移的新一代EGFR-TKI。
参考文献：
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7.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025.
8.中国抗癌学会（CACA）发布的《中国恶性肿瘤学科发展报告（2024）》
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