2024年11月20日，国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，国家药监局批准晨泰医药申报的1类创新药盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）上市。本品用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。
佐利替尼是全世界首款专门面向伴CNS转移的晚期非小细胞肺癌开展注册临床试验并取得显著成果的药物，也是目前唯一注明确采用非血脑屏障外排蛋白底物设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可100%透过血脑屏障1。
佐利替尼的国际多中心随机对照III期临床研究——EVEREST，证实了佐利替尼对颅内病灶更强的控制能力。在大多数患者是L858R置换突变或颅内病灶数>3个的情况下，佐利替尼的整体PFS获得了显著获益，颅内iPFS更是达到了17.9个月，显著降低了颅内进展/死亡风险37%（P=0.0018）。在有颅内症状、L858R突变、颅内病灶数>3个的亚组人群中，佐利替尼仍然具有一致的显著获益2。
广东省人民医院吴一龙教授表示，尽管目前已有多款药品获批用于EGFR+非小细胞肺癌，但临床仍缺少专门针对肺癌脑转移药物治疗的头对头随机对照研究。EVEREST研究是全球首个针对肺癌脑转移治疗的大型注册性临床研究，取得了显著的统计学阳性结果。在研究中，我们看到了佐利替尼在各亚组中的治疗优势，验证了EGFR+非小细胞肺癌脑转移的全人群均可从佐利替尼治疗中获益。在进展后采用三代TKI治疗的人群中，我们也看到了总生存期的获益的趋势，提示了其与三代TKI联合或序贯治疗有望带来更好的预后。
晨泰医药首席执行官张勇表示，晨泰医药秉承“开发临床急需的创新治疗药物”的宗旨，与阿斯利康公司合作开发了佐利替尼，以填补肺癌脑转移患者未被满足的临床需求。佐利替尼在临床阶段验证了对脑转移的治疗价值，得到了临床专家和监管部门的支持，成为全球首个获批的专门针对肺癌脑转移的新一代EGFR-TKI。我们期待佐利替尼未来能够更好的服务于临床，为肺癌脑转移患者的治疗提供更多有效的治疗手段。
关于肺癌及中枢神经系统转移
肺癌是我国发病率和死亡率均最高的恶性肿瘤。2022年中国约有106万新诊断的肺癌患者，约有73万肺癌患者死亡3，其中NSCLC约占所有肺癌的85%4。EGFR突变阳性已被确定为NSCLC肿瘤形成的驱动基因之一，中国NSCLC人群EGFRm+发生率约38.4%5。
中枢神经系统转移是NSCLC患者的常见转移部位之一，约25%的EGFR突变阳性NSCLC患者在初诊时就伴有CNS转移6，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生CNS转移7。治疗用药的血脑屏障渗透性不佳，是患者在治疗过程中发生CNS进展的原因之一。
关于血脑屏障及外排蛋白
血脑屏障是药物进入脑部的物理、化学和分子屏障，由一层脑毛细血管内皮细胞组成，经由周细胞，星型胶质末端和基底膜等结构紧密包裹，具有高跨内皮电阻和低细胞旁及细胞间通透性的结构。由于血脑屏障的存在，导致药物很难渗透入脑内，使脑成为肿瘤细胞的避难所，并导致CNS进展8。
血脑屏障表达高丰度的外排蛋白，包括P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等，是真核细胞中发现的最重要的多药耐药蛋白，在颅内病灶进展、肿瘤干细胞逃逸中起到重要的耐药作用。
备注：
本文“目前唯一”截至2024年11月20日截稿时。
参考文献：
1. Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):e43-e55.
2. Zhou Q, Yu Y, Xing L, et al. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. Published online October 3, 2024.
