EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在EGFR-TKI广泛应用后已取得显著进展，但其治疗过程中出现中枢神经系统（CNS）转移仍是临床面临的严峻挑战。由于血脑屏障的存在，许多靶向治疗药物难以有效作用于颅内病灶，导致患者在全身病情控制的同时，颅内转移灶仍持续进展。因此，如何在有效控制全身疾病的同时突破血脑屏障、实现颅内病灶的精准干预，成为临床亟需解决的问题。新一代具有100% CNS穿透性的EGFR-TKI佐利替尼[1]，为控制颅内进展提供了新的可能。
本文由东莞市人民医院刘克军教授分享一例EGFR ex19del突变肺腺癌患者，在历经多线治疗（包括三代EGFR-TKI、免疫联合化疗及芦康沙妥珠单抗）后出现颅内进展，通过联合芦康沙妥珠单抗与佐利替尼实现再次缓解的个案，旨在探讨该类患者在复杂病程中个体化联合治疗的选择路径与临床价值。
病例分享
广东省医学会肿瘤内科学分会青年委员会副主任委员 广东省医师协会临床试验专委会青年医师工作组副组长广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会常务委员广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常务委员 广东省卫生信息网络协会智慧肿瘤研究分会常务委员 广东省抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员广东省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员广州抗癌协会肿瘤支持与康复治疗专委会委员广州抗癌协会肿瘤复发与转移专委会委员广东省精准医学应用学会肺癌分会委员 广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员 广东省药学会胸外科专家委员会委员
患者概况
基本信息：男，44岁，无吸烟史及肿瘤家族史
现病史：患者因体检发现肺部占位，2021年06月1日于中山大学附属肿瘤医院确诊为左肺下叶中分化腺癌（EGFR p.L747_T751delinsP 62.9%，EGFR扩增 拷贝数8.4）。
图1 患者诊疗时间轴
治疗历程
一线治疗
口服阿美替尼 110mg QD治疗，定期复查。
疾病进展与二线治疗
2023年12月复查提示肿瘤控制欠佳（PS评分1分），胸部CT显示左肺下叶背段病灶增大（约32mm×25mm）。颅脑MRI未见转移。
2023年12月至2024年10月，基于ORIENT-31研究证据，患者接受“培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗”四药联合治疗，后续行“贝伐珠单抗+信迪利单抗”维持治疗（2024年2月复查CT结果，见图2）。
2024年11月30日复查胸部CT提示病灶进一步进展（47mm×50mm×63mm），评估为EGFR-TKI耐药后免疫+贝伐+化疗后进展（图3）。
三线治疗：芦康沙妥珠单抗
基于OptiTROP-Lung系列研究证据，芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）在EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的EGFR突变NSCLC中表现出显著疗效。与患者充分沟通后，患者同意使用芦康沙妥珠单抗。
患者自2024年12月20日起接受芦康沙妥珠单抗（5mg/kg，q2w）治疗，2周期后疗效评价为SD（病灶略缩小）。持续治疗至2025年9月5日，复查提示肺部病灶稳定（图4-6），但颅脑MRI发现新发多发脑转移灶，提示颅内进展（图7）。2025年9月5日，11月10日行芦康沙妥珠单抗治疗。2025年11月5日颅脑MRI提示增大（图8）。
四线治疗：芦康沙妥珠单抗联合佐利替尼（关键决策）
患者出现颅内进展后，2025年11月5日起在芦康沙妥珠单抗基础上，联合佐利替尼（200mg，BID）治疗。佐利替尼为新一代具有100%血脑屏障通透性的EGFR-TKI，在EVEREST III期研究中显示出对EGFR突变伴CNS转移NSCLC的显著颅内活性。
联合治疗后疗效评估
2025年12月19日复查影像学评估提示为PR（部分缓解）（图9）。患者联合治疗期间仅出现1级皮疹，表现为局部红斑、少量丘疹，症状轻微，未影响日常生活，经对症处理后好转，未中断治疗。该结果提示，芦康沙妥珠单抗联合佐利替尼方案在本例中实现了良好的全身与颅内疾病控制，且整体安全性可控。
专家点评
南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）肿瘤中心主任、肿瘤科主任、肿瘤学国家临床重点专科负责人南方医科大学博士研究生导师全国卫生健康系统先进工作者广东省重大人才工程领军人才、广东省杰出青年医学人才恶性肿瘤硼中子俘获治疗技术与应用广东省工程研究中心副主任中国医疗器械行业协会肿瘤粒子治疗器械与技术专业委员会副主任委员中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员中华医学会肿瘤学分会第十一届青年委员中华医学会放射肿瘤学分会第十一届BNCT学组副组长、青年学组委员中国抗癌协会神经肿瘤、肿瘤粒子治疗专业委员会委员中国临床肿瘤学会CSCO头颈肿瘤、鼻咽癌、神经系统肿瘤、青年专家等委员会委员广东省医学会肿瘤学分会副主任委员广东省医学会放射肿瘤学分会副主任委员广东省医师协会肿瘤重症专业委员会副主任委员广东省医院协会放射治疗科管理专业委员会副主任委员主持完成国家自然科学基金3项、广东省自然科学基金重点项目等省级以上基金20余项，以通讯或第一作者（含并列）发表英文同行评议论文40余篇，IF大于10分的17篇
刘志刚教授：本例患者为 EGFR ex19del 突变肺腺癌，历经三代 EGFR-TKI、免疫联合化疗及芦康沙妥珠单抗等多线治疗后，出现颅内多发进展，提示血脑屏障的存在限制了部分系统治疗药物在中枢神经系统内的疗效发挥。因此，临床后续处理需采取综合策略，在兼顾全身疾病控制的同时，针对颅内进展病灶选择具有良好中枢渗透性的治疗方案或联合局部治疗手段。
“全身控制+颅内强化”：从机制到临床的实践进阶
基于此，在本病例中，我们在继续使用芦康沙妥珠单抗的基础上，联合了新一代高CNS穿透性EGFR-TKI佐利替尼，形成“全身控制+颅内强化”的治疗方案。复查结果显示，联合方案在一个多月内即实现颅内及肺部病灶的同步显著缩小，达到部分缓解，且仅出现1级皮疹，安全性良好，成功实现了颅内与全身疾病的同步控制。
循证确证：EVEREST研究支持佐利替尼的显著颅内疗效，且安全性可控
佐利替尼作为新一代具有100%血脑屏障穿透率的EGFR-TKI，其在本例治疗中展现的颅内获益，与其III期EVEREST[1]中基于独特透脑机制所证实的强效颅内控制具有一致性。该研究证实，佐利替尼可显著降低颅内进展或死亡风险达53%，研究者评估的颅内无进展生存期达17.9个月，且在颅内病灶＞3个、L858R不良预后、伴CNS症状及软脑膜受累等高危亚组中仍表现出一致获益。在安全性方面，联合方案不良事件可控，患者耐受良好，佐利替尼的安全性谱与既往EGFR-TKI相似，无新增安全信号，为长期联合治疗提供了一定程度上的保障。
病例小结
本案例，佐利替尼与芦康沙妥珠单抗的联合使用，为EGFR-TKI耐药后出现颅内进展的肺腺癌患者提供了具有临床价值的治疗新路径。该策略通过兼顾全身病灶控制与颅内靶向干预，成功实现了疾病的再次缓解，进一步印证了“精准联合、分而治之”在晚期肺癌个体化治疗中的重要意义。这一实践也为类似复杂病例的临床决策提供了可借鉴的诊疗思路。
[1] Zhou Q, Yu Y, Xing L, et al. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. 2025 Jan 10;6(1):100513.
*此文章仅供医疗卫生专业人士参考和交流
*内部审批编号：20260213-MKT-ZRN-005
来源：肿瘤资讯
